FDA终于批了！小细胞肺癌迎来重磅新药Tarlatamab！生存期延长2倍！更多疗法暴击肺癌
2024年5月16日，肺癌圈迎来一个重磅消息！美国食品和药物管理局（FDA）加速批准IMDELLTRA ™（Tarlatamab-dlle），用于治疗在铂类化疗期间或之后疾病进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成年患者。Tarlatamab是目前首个也是唯一一款获批用于治疗侵袭性肺癌的DLL3靶向双特异性T细胞接合疗法。FDA的本次获批逆转了小细胞肺癌无药可用的困境，标志着小细胞肺癌治疗领域的一个重要里程碑，为患者带来了新的选择与曙光！
▲截图源自“FDA官网”
小细胞肺癌终于迎来重磅新药Tarlatamab
小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌的15%，是最具破坏性和侵袭性的恶性肿瘤之一，尽管大多数广泛期小细胞肺癌患者对初始治疗有反应，但患者很快就会复发并需要后续的治疗。且既往并无获批的三线治疗方案，患者平均生存期仅为1年左右，晚期患者的五年生存率仅为7%。
Tarlatamab是一种双特异性T细胞接合剂（BiTE）的免疫治疗方法，可与癌细胞上的DLL3（δ样配体3）、CD3结合，并将患者的T细胞，引导至表达DLL3的癌细胞，从而帮助T细胞识别并摧毁癌细胞。
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其中，DLL3是一种抑制Notch信号传导的蛋白质，通常情况下位于正常细胞的内部，但在85%~94%的小细胞肺癌（SCLC）的细胞表面异常表达，使其成为治疗小细胞肺癌的潜在靶点。
Tarlatamab：客观缓解率提高近一倍
Tarlatamab本次获批是基于2期DeLLphi-301临床试验的结果，该结果在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布，数据同步发表在《新英格兰医学杂志（NEJM）》上。
本次研究共入组220例年龄≥18岁，既往接受过一种铂类治疗方案和至少一种其他疗法后，复发或难治的小细胞肺癌患者。这些患者分别接受10mg/2周或100mg/2周剂量的Tarlatamab治疗。经过10个月左右的中位随访（10mg组的中位随访时间为10.6个月，100mg组为10.3个月），结果显示如下：
1、客观缓解率（ORR）：在可评估抗肿瘤活性和生存率的患者中，100mg组中客观缓解率（ORR）达到32%，10mg组中客观缓解率（ORR）更是达到40%！而既往接受标准法治疗复发的小细胞肺癌患者其客观缓解率仅有15%。显然，接受Tarlatamab治疗的客观缓解率远超传统疗法，ORR提高了一倍多。
图1 Tarlatamab的抗肿瘤活性
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2、无进展生存期（PFS）：10mg组患者的中位无进展生存期（PFS）为4.9个月，100mg组的中位无进展生存期（PFS）为3.9个月。
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3、总生存率（OS）：治疗9个月时，患者的总生存率估计分别为68%（10mg组）、66%（100mg组）。
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4、常见不良反应：用药后常见的不良反应包括细胞因子释放综合征（1/2级）、食欲下降、发热。
综上，Tarlatamab显示出抗肿瘤活性，具有持久的客观反应，且对既往接受过治疗的小细胞肺癌患者，具有良好的生存结果。
好消息是，小细胞肺癌这款重磅新药-Tarlatamab（塔拉妥单抗），已在国内启动Ⅲ临床研究，国内多中心正在招募1种含铂方案治疗后，病情进展或复发的小细胞肺癌患者。
其他抗癌新技术：肺癌患者的“希望之光”
WT1-DC为终末期肺癌患者带来曙光，无进展生存期超577天
WT1是一种常见的癌症抗原，在肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、血液肿瘤等多种癌症中广泛表达，其在鳞状细胞肺癌中的表达率更是超过90%，日本常将其用作树突状细胞疫苗的通用抗原。
《Cureus》报道了一个“伴全身转移的终末期肺癌患者，经WT1-DC联合二线化疗后，获得长期显著缓解”的案例。本例患者为一名69岁的男性，确诊为右肺中叶IV期鳞状细胞癌，且伴双侧肾上腺转移、多发性骨转移、肝转移，此时已无法耐受手术及放疗等传统治法。入组接受WT1-DC+联合化疗（卡铂AUC6+紫杉醇）治疗后，结果显示如下：
1、无进展生存期（PFS）：截至数据统计时止，该患者无进展生存期（PFS）已超577天。
2、癌胚抗原（CEA）：癌胚抗原从诊断时的66.4，下降至3.0（治疗第121天）。
3、胸部CT显示：该患者在治疗第114天，复查胸部CT显示，肿瘤明显缩小（详见图2）。
图2 治疗前后胸部CT图像对比
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注：
①图A示：原发性右下肺癌，同时伴左右胸腔积液。
②图B示：原发病灶几乎消失。
③图C示：原发病灶存在一定程度的复发。
④图D示：原发性及复发性病灶均缩小。
4、全身PET-CT：治疗后第479天，复查全身PET-CT显示，除肝脏转移灶（直径1.7cm）、右肺转移灶（直径1.0cm）外，未见其他异常表现（详见下图）。
图3 该患者治疗前后全身PET-CT对比
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注：
图A：示右下肺原发肿瘤，伴多发性肝转移、多发性双侧肺内转移、多发性骨转移、双侧肾上腺转移。
图B：示肝脏可见1个小转移灶（直径约1.7cm），右肺见2个小转移灶（直径约1.0cm）。
上述结果表明，WT1-DC显著改善了患者的免疫状况，同时有助于维持长期的化疗效果，该例患者经WT1-DC联合辅助化疗后，癌症显著缩小，且幸运的未见复发及转移。
一项关于“TIL疗法治疗对PD-1耐药的转移性肺癌”的I期临床研究，共入组13例患者，入组经TIL回输治疗后，结果显示如下：
84.6%（11例）的患者肿瘤负荷减少，3例确认有反应。值得一提的是，其中2例患者在治疗18个月后，获得了持续的完全缓解（CR）。下图显示了本次入组患者，自回输TIL之日起的总生存期（OS）。
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丁酸梭菌是一种产芽孢杆菌，MIYA-BM（丁酸梭菌MIYAIRI 588菌株）被广泛用作益生菌疗法。《癌症免疫学研究（Cancer Immunology Research）》期刊，发表过日本熊本大学医院开展的一项关于“益生菌丁酸梭菌疗法（CBT），治疗晚期非小细胞肺癌”的临床研究。
该研究共入组118例中位年龄为68岁的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，入组接受益生菌丁酸梭菌疗法（CBT）+免疫检查点抑制剂（ICB，包括阿特珠单抗、派姆单抗或纳武单抗）治疗。结果显示：
1、中位无进展生存期（PFS）：与不使用益生菌CBT相比，使用益生菌CBT患者的中位PFS显著延长，中位PFS为101天（不使用益生菌CBT患者） vs 250天（使用益生菌CBT患者）（详见下图）。
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2、中位总生存期（OS）：与不使用益生菌CBT患者相比，使用益生菌CBT患者的中位总生存期（OS）显著延长，中位OS未达到（不使用益生菌CBT） vs 361天（使用益生菌CBT）（详见下图）。
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综上，益生菌CBT显著延长了晚期非小细胞肺癌的总生存期及无进展生存期，对癌症患者免疫检查点抑制剂（ICB）治疗，产生了积极的影响。
小编寄语
小细胞肺癌作为最具侵袭性和破坏性的实体瘤之一，数十年来在新药研发领域一直未获得重大突破。本次Tarlatamab的获批，无疑为肺癌新药研发领域打了一剂强心针，它更是凭借一己之力打破了小细胞肺癌“无药可用”的困境！为小细胞肺癌患者带来了全新的生机！
值得欣慰的是，除了抗癌新药外，近年来随着癌症疫苗、益生菌及多种免疫细胞疗法（如TIL、CAR-NK、NK细胞等）的发展，为肺癌患者带来了新的选择与曙光！小编也希望随着更多的抗癌新药研发上市、并纳入医保范畴，能让更多的肺癌患者获得更长的生存期，并提高其生活质量！
如果您想参加抗癌新药临床试验，或想寻求癌症疫苗、TILs、CAR-NK等抗癌新技术的帮助，可咨询全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998），了解详细的入排标准，或详细评估病情！
参考资料
[1]Ahn M J,et al.Tarlatamab for patients with previously treated small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 389(22): 2063-2075.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2307980
[2]Nagai H,et al.WT1 Dendritic Cell Vaccine Therapy Improves Immune Profile and Prolongs Progression-Free Survival in End-Stage Lung Cancer[J].Cureus,2023,15(10).
https://www.cureus.com/articles/193305-wt1-dendritic-cell-vaccine-therapy-improves-immune-profile-and-prolongs-progression-free-survival-in-end-stage-lung-cancer#!/
[3]Creelan BC,et al.Tumor-infiltrating lymphocyte treatment for anti-PD-1-resistant metastatic lung cancer: a phase 1 trial. Nat Med. 2021 Aug;27(8):1410-1418.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8509078/
[4]Tomita Y,et al.Association of Probiotic Clostridium butyricum Therapy with Survival and Response to Immune Checkpoint Blockade in Patients with Lung Cancer. Cancer Immunol Res. 2020 Oct;8(10):1236-1242.
https://aacrjournals.org/cancerimmunolres/article/8/10/1236/466810/Association-of-Probiotic-Clostridium-butyricum
[5]https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2024/05/fda-approves-imdelltra-tarlatamabdlle-the-first-and-only-tcell-engager-therapy-for-the-treatment-of-extensivestage-small-cell-lung-cancer
[6]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-tarlatamab-dlle-extensive-stage-small-cell-lung-cancer
[7]https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2023/tarlatamab-previously-treated-sclc
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